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學(xué)術(shù)專欄

廣譽(yù)遠(yuǎn)定坤丹的藥效物質(zhì)研究最新進(jìn)展

來源：日期：2022-03-04 瀏覽：8456

定坤丹始于乾隆四年（1739年），是我國(guó)治療各種婦科疾病的古代經(jīng)典名方。2004年，廣譽(yù)遠(yuǎn)定坤丹處方和工藝技術(shù)被科學(xué)技術(shù)部和國(guó)家保密局列為秘密級(jí)國(guó)家秘密技術(shù)。據(jù)了解，廣譽(yù)遠(yuǎn)定坤丹由30味古法炮制中藥材加蜂蜜制作而成，具有滋補(bǔ)氣血、調(diào)經(jīng)舒郁的功效，在臨床上常用于治療氣血兩虛、氣滯血瘀所致的月經(jīng)不調(diào)、行經(jīng)腹痛、崩漏下血、赤白帶下、血暈血脫、產(chǎn)后諸虛、骨蒸潮熱等。

為了進(jìn)一步闡明定坤丹的藥效作用機(jī)制，海軍軍醫(yī)大學(xué)張衛(wèi)東教授團(tuán)隊(duì)開展了系列針對(duì)性研究，并先后在Biomedical Chromatography雜志發(fā)表題為“Systematic characterization of the chemical constituents in vitro and prototypes in vivo of Dingkun Dan by UPLC-Q-TOF/MSE combined with the UNIFITM software”和“In vivo and in vitro metabolism study of traditional Chinese medicine formula Dingkun Dan in rats by using ultra performance liquid chromatography coupled with quadrupole time-of-flight mass spectrometry”的兩篇研究論文，揭示了定坤丹的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)。

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新技術(shù)鑒定出21個(gè)新成分

為了明確定坤丹全方的化學(xué)成分，研究團(tuán)隊(duì)采用UPLC-Q-TOF/MSE對(duì)各樣品進(jìn)行數(shù)據(jù)采集，將所得質(zhì)譜數(shù)據(jù)及自建數(shù)據(jù)庫(kù)導(dǎo)入U(xiǎn)NIFI?數(shù)據(jù)分析平臺(tái)，對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行化合物的匹配鑒定。經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)品比對(duì)，文獻(xiàn)查閱及質(zhì)譜信息分析，最終共鑒定了定坤丹的234個(gè)化學(xué)成分（圖1），包括47個(gè)三萜皂苷類化合物，55個(gè)黃酮類化合物，38個(gè)生物堿類化合物及其他類化合物，其中63個(gè)化合物使用標(biāo)準(zhǔn)品比對(duì)確認(rèn)(圖2)，6個(gè)聯(lián)苯環(huán)辛烯類成分和15個(gè)亞精胺類成分為首次在定坤丹中鑒定，并總結(jié)了皂苷類、黃酮類、生物堿類、萜類及苯丙素類化合物的裂解規(guī)律。

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（圖注：圖1. 定坤丹化學(xué)成分的BPI色譜圖（A：正離子模式，B：負(fù)離子模式））

（圖注：圖2. 定坤丹中63個(gè)對(duì)照品的化學(xué)結(jié)構(gòu)圖）

體內(nèi)代謝研究揭示潛在藥效成分

根據(jù)血清藥物化學(xué)理論，大鼠口服定坤丹后的入血成分才最有可能是潛在的與藥效相關(guān)的成分。隨后，研究團(tuán)隊(duì)開展大鼠口服定坤丹后血漿、尿液、糞便的原型成分和代謝產(chǎn)物的檢測(cè)與分析。他們采用了UPLC-Q-TOF/MSE 技術(shù)對(duì)各生物樣本進(jìn)行數(shù)據(jù)采集，將數(shù)據(jù)導(dǎo)入U(xiǎn)NIFI?數(shù)據(jù)處理平臺(tái)，利用提取離子流方法提取定坤丹的化學(xué)成分，并結(jié)合質(zhì)譜信息鑒定在體內(nèi)經(jīng)吸收的原型成分。利用以上技術(shù)和方法，共鑒定體內(nèi)原型成分140個(gè)，其中從血漿中鑒定43個(gè)，尿液中鑒定101個(gè)，糞便中鑒定110個(gè)。同時(shí)，通過建立代謝物分析方法對(duì)可能的代謝產(chǎn)物進(jìn)行預(yù)測(cè)，利用UNIFI?平臺(tái)進(jìn)行代謝產(chǎn)物的篩選和匹配。本研究首次對(duì)定坤丹的體內(nèi)代謝產(chǎn)物進(jìn)行了分析，最終鑒定出代謝產(chǎn)物121個(gè)，其中血漿中包含93個(gè)，尿液中包含86個(gè)，糞便中包含30個(gè)。代謝反應(yīng)類型主要包括羥基化反應(yīng)、氧化反應(yīng)、水解反應(yīng)、甲基化反應(yīng)、葡萄糖醛酸化反應(yīng)和硫酸化反應(yīng)等（圖3）。由于黃酮類化合物和苯丙素類化合物是定坤丹中代謝物最豐富的活性成分，通過體外代謝研究平臺(tái)，對(duì)五個(gè)不同類型的代表性成分甘草素、黃芩苷、芫花素、阿魏酸和藁本內(nèi)酯的代謝產(chǎn)物進(jìn)行驗(yàn)證，共檢測(cè)到9個(gè)代謝物，與推測(cè)的分析結(jié)果一致。

通過對(duì)定坤丹體內(nèi)外化學(xué)成分的分析與鑒定，本研究揭示了化學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)及潛在的藥效成分，也有助于更好地了解定坤丹的化學(xué)成分在體內(nèi)的吸收及生物轉(zhuǎn)化過程，為臨床用藥安全提供理論基礎(chǔ)。

（圖注：圖3. 定坤丹中各類成分可能的代謝途徑圖）

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